神戸薬科大学薬品化学研究室

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研究内容

薬品化学研究室では「有機合成化学」の手法を駆使して、以下の2つメイン
テーマを中心に優れた医薬品創製の基礎的研究を行っています。

神戸薬科大学薬品化学研究室

Theme1 新合成手法の開発

  • 近年、医薬品の構造は多様化しており、標的となる化合物の効率的合成法の開発は、資源の有効利用や環境保護の面からも重要な課題です。このような観点から、当研究室では目的とする有機化合物のみを選択的に、また可能な限り環境にやさしい方法で合成するための新しい方法論の開発研究を行っています。

    具体的には、連続するヘテロ原子の反応性を利用したドミノ型反応や極性転換反応、閉環反応、およびトリエチルボランやジメチル亜鉛をラジカル開始剤とするラジカル反応を中心に医薬品合成へと適用可能な効率的反応の開発研究を推し進めています。
  • 連続転位反応による縮環型ヘテロ環合成法の開発を目指して、アルキニルヒドラジドを基質とし、遷移金属触媒を用いて加熱すると、様々な結合の組み換えが起こり、N－N縮環型ピラゾロンが得られることを見出しました。さらに合成したN－N縮環型ピラゾロンは官能基変換が可能な合成中間体としても機能するため、今後の展開が注目されます。　　　　　　　　　　　　 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 <プレスリリース>　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 https://www.kobepharma-u.ac.jp/news/docs/KPUnews202002.pdf
  • ヒドラゾンの潜在的な反応性 (イミノ炭素の求核性) に着目し、新たな多置換トリアゾール構築法の開発に成功しました。本手法では、これまで合成が簡単ではなかったアルキル基を有するトリアゾール類が系統的に合成可能になりました。　　　　　　　　　　　　　　　　 <プレスリリース>　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 https://www.kobepharma-u.ac.jp/news/docs/KPUnews202104.pdf
  • さらに共役ヒドラゾンを用いれば、共鳴効果によりβ位が求核部位として働くことが期待されます。この反応性を利用して、共役ヒドラゾンの自己縮合反応および異なるヒドラゾンとの交差縮合反応を開発し、新たな多置換ピラゾール合成法を開発しました。　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 <プレスリリース>　　　　　　　　　　　　　　　　　　 https://www.kobepharma-u.ac.jp/news/docs/KPUnews202005.pdf
  • 無水ヨウ化水素の特性に着目し、アリールヒドラジン存在下シクロプロピルアセタールを無水ヨウ化水素と反応させると、転位反応を含む連続反応が進行し、新たな還元的Fischerインドール合成法を開発しました。　　　　　　　　　　　　　　　　　　　<プレスリリース>　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 https://www.kobepharma-u.ac.jp/news/docs/KPUnews202105.pdf　　　　　 無水ヨウ化水素を用いた共役ヒドラゾンの反応:Chem. Eur. J. 2016 22 2616-2619
  • 金触媒存在下、N－アリルオキシイミンの加熱により生成したN－アリルオキシアゾメチンイリドが連続反応を引き起こし、複雑な架橋型イソキサゾリン構築法を開発しました。この反応では一挙に複数の結合を構築し、非常にユニークな骨格を構築することができます。
  • N－アルコキシアミドを求電子剤とした有機アルミニウム試薬によるアミドのα位およびγ位での極性転換反応を開発しました。通常は導入困難な求核種をアミドのα位またはγ位に導入することができる合成法であり、アミド化学の新たな一面を創出することができました。　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 N－アルコキシエナミンと有機アルミニウム試薬の反応:　　　　　　　　　　　　　　　　 Org. Biomol. Chem. 2018 16 8940-8943; Tetrahedron Lett. 2016 57 2269-2272; Eur. J. Org. Chem. 2015 3899-3904; Chem. Pharm. Bull. 2014 62 927-932; Angew. Chem. Int. Ed. 2011 50 928-931.
  • α位にブロモ基を有するラクタムにGrignard試薬や有機リチウム試薬を反応させると、求核付加－環縮小反応が進行する新たなピロリジン合成法を開発しました。本反応はラクタムのAza-Favorskii型転位とみなすことができ、更なる展開が期待されます。　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 <プレスリリース>　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 https://www.kobepharma-u.ac.jp/news/docs/KPUnews202006.pdf
  • N－(アシルオキシ)エナミドを共通基質とした転位反応を利用して、異なる2種類の生成物を作り分ける分岐型合成法を開発しました。　　　　　　　　　　　　　　　　 <プレスリリース>　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 https://www.kobepharma-u.ac.jp/news/docs/KPUnews201904.pdf　　　　　 エナミドの転位反応－求核付加反応: Synthesis 2016 48 882-892.

Theme2 新しい医薬品シード化合物(医薬品の候補となる化合物)の創製

  • 上記の(1)で開発した新しい合成手法を用いて、短段階かつ効率的な経路で種々の新規化合物、特に多官能性複素環化合物類を合成し、より良い医薬品に向けての候補化合物を創り上げています。また、報告されている生物活性物質のより効率的な全合成研究もおこなっています。

    更に本研究を通して見出された新規化合物類の中から他の研究グループとの共同研究により新規医薬品シード化合物を探索します。

    また、治療用医薬品のシード化合物だけでなく、診断薬のシード化合物となるような蛍光プローブなどの機能性分子の開発もおこなっています。

  • 悪玉コレステロールを選択的にラベル化する蛍光試薬の開発研究
  • チオールは生体内においてタンパク質を構成するアミノ酸のなかでシステインにのみ含まれています。そのため、チオールとのみ反応できる分子はシステインを含まないタンパク質Aとシステインを含むタンパク質Bを識別することができます。たとえば、悪玉コレステロールであるLDLと善玉コレステロールであるHDLを比較するとLDLにはシステインを含むタンパク質があり、HDLにはありません。そのため、チオールとのみ反応する蛍光ラベル化剤は両者のうち動脈硬化の原因となるLDLコレステロールのみを光らせることが可能になり，これをツールとして動脈硬化症発症の原因を解明できると考えられます（図A）。 このような考えのもと基礎的研究として，チオールと選択的に結合する蛍光ラベル化剤の開発を行っています。チオールの選択的蛍光ラベル化剤にはアルコールやアミンが存在するなかでチオールとのみ反応し、強固な結合を形成する性質が求められます。我々が開発した独自の手法でしか合成することのできないジエニルイミン1がチオールと選択的に反応し芳香化することによって非常に強固な炭素－硫黄結合を形成した2が得られることを見出しました（図B）。このような手法でチオールを捕獲したのは、世界で初めてです。